Radnja Mafie III je smještena u New Bordeaux, izmišljeni grad po uzoru na New Orleans, u 1968 godinu. Vi ste Lincoln Clay, siroče odraslo u mafijaškom gradu. Kao dječaka vas je oteo mafijaš, a bili ste i u Vijetnamu. Nakon povratka uletjeli ste u zasjedu nakon pljačke federalnih rezervi i završili s metkom u glavi. Spasio vas je svečenik James, a vaša misija je ponovno napraviti mafijaški klan i osvetiti se Marcanu.
